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关于新型冠状病毒肺炎的系统医学分析 [复制链接]

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前言

年由新型冠状病*(SARS-CoV-2)感染导致的新型冠状病*肺炎(COVID-9)席卷全球。迄今为止,除了中国以外的其它国家,对于新型冠状病*,既无特效药物,也无有效疫苗,死亡人数持续攀升。中国的低死亡率,毫无疑问,是因为中国大规模使用了传统天然药物并显示出了显著疗效。那么如果使用系统医学进行分析,我们是否可以找到更好的天然药物方案?毫无疑问,这个答案是确切的,使用系统医学,还可以找到更好的植物药治疗方案。第一部分使用系统医学分析COVID-9的诊断图谱我们首先根据现有医学资料来分析COVID-9的病理变化情况。、外来病原物质侵入人体(外邪)毫无疑问,COVID-9是因为一种叫新型冠状病*(SARS-CoV-2)的外来病原物质侵入了人体。判断方式:()实时釆用RT-PCR或/和NGS方法在鼻咽拭子,痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病*核酸;(2)病*基因测序,与已知的新型冠状病*高度同源;(3)血清新型冠状病*特异性IgM抗体和IgG抗体阳性;血清新型冠状病*特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。2、人体组织数量发生变化(阴虚)SARS-CoV-2可以对全身多器官组织造成损伤,越来越多的文献和病理解剖数据明确提示了这一现象。()年2月7医院第五医学中心王福生教授在国际著名医学学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》(TheLancetRespiratoryMedicine)发表了《PathologicalfindingsofCOVID-9associatedwithacuterespiratorydistresssyndrome》:“死者肺部表现为弥漫性肺泡损伤”;(2)医院联合医院等单位在MedRxiv上发表《CautiononKidneyDysfunctionsof-nCoVPatients》:“新型冠状病*病(COVID-9)患者普遍存在肾脏损伤”;(3)实验室检查发现,8-28%的COVID-9患者出现心肌肌钙蛋白I或心肌肌钙蛋白T的上升,提示存在心肌细胞损伤;(4)实验室检查发现,相当比例的COVID-9患者出现丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(ALT)升高,提示存在肝脏细胞损伤;(5)越来越多的文献和病理解剖数据提示:SARS-CoV-2不仅导致肺损伤,也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤。美国耶鲁大学心脏病专家HarlanKrumholz认为,COVID-9几乎可以对人体多个器官造成毁灭性损害。3、人体组织数量发生变化(阴盛)未能发现明显的相关变化。4、人体功能发挥发生变化(阳虚)机体功能低下是COVID-9患者最为显著的症状。()多数病患出现持续的严重乏力现象,并且贯穿病程始终;(2)全身多器官出现明显功能障碍或功能衰竭。5、人体功能发挥发生变化(阳亢)未能发现相关变化。6、气体交换功能发生减弱(气滞)气体交换功能严重减弱是COVID-9的重要征象。()多数病患出现胸闷、气促、呼吸困难现象;(2)严重者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS,acuterespiratorydistresssyndrome);(3)多数病患在静息状态下,指氧饱和度≤93%;(4)动脉血氧分压/吸氧浓度≤mmHg;(5)多数患者出现腹胀现象。7、食物交换功能发生减弱(肠滞)临床统计显示,部分患者出现严重便秘现象。8、血液交换功能发生减弱(血瘀)血液交换功能减弱是海外COVID-9患者的非常显著的症状。()华中科技大学同济医学院法医系教授刘良在《新型冠状病*肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》中指出:肺血管及其它器官的血管内可见大量微血栓;(2)医院唐宁副教授等人在《血栓形成和止血学》(JournalofThrombosisandHaemostasis)发表的早期数据研究显示,超过70%的患者血液中出现了微小血栓;(3)世界各地的医学专家都在报告SARS-CoV-2病*的另一种有害作用:许多患者经历了严重的血液凝块疾病,在血管中形成较多的血块,引发了血栓,肺栓塞和中风,而且这些血液并发症显然也影响年轻的患者。来自纽约威尔·康奈尔大学医学中心(WeillCornellMedicineinNewYork)的美国血液学家JeffreyLaurence:“我在重症监护病房看到的血凝块问题数量是空前的。”(4)爱丁堡大学的EdwinvanBeek:“SARS-CoV-2不仅仅是肺部感染,它还会影响肺部和其他器官的血管,并具有血栓形成的高风险,从而危及生命。”(5)欧洲和美国的相当比例的患者,出现脚趾变色或者红疹现象;(6)实验室检查发现,相当比例的COVID-9患者出现血浆D-二聚体(D-dimer)浓度升高,提示存在高凝状态风险。9、体液交换功能发生减弱(湿阻)体液交换功能减弱是COVID-9的极为严重的症状:()华中科技大学同济医学院法医系教授刘良在《新型冠状病*肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》中指出:“可见大量粘稠分泌物以及肺水肿”;(2)CT可以看到多发斑片状或团状磨玻璃密度影;(3)年2月7医院第五医学中心王福生教授在国际著名医学学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》(TheLancetRespiratoryMedicine)发表了《PathologicalfindingsofCOVID-9associatedwithacuterespiratorydistresssyndrome》:“死者肺部出现大量纤维粘液样渗出物”,“显示肺水肿和肺透明膜的形成”;(4)多数病人舌苔厚腻;从上述分析,SARS-CoV-2引起的COVID-9,从系统医学的角度分析,其主要的变化为:外邪+阳虚+阴虚+气滞+湿阻+血瘀。一个被SARS-CoV-2感染的病人,其具体的身体病理变化可以用如下的诊断图谱来表示。一个感染SARS-CoV-2的人,在不同的时刻,诊断图谱是不一样的;不同的人感染SARS-CoV-2后,其诊断图谱也是不一样的,但大致框架是类似的。第二部分使用系统医学制定COVID-9的治疗原则从上面的对于COVID-9的病理变化分析及诊断图谱,那么,我们可以得到,按照治疗的优先性顺序,我们制定出如下的治疗原则。、增强人体功能发挥(补阳)2、增强体液交换功能(利湿)3、增强气体交换功能(行气)4、增强血液交换功能(活血)5、恢复人体损伤组织(补阴)6、抑制外来病原物质(驱邪)7、增强食物交换功能(通肠)下面我们来一一阐述。、增强人体功能发挥(补阳)[系统医学模式]COVID-9表现出人体整体功能的衰弱,极度疲乏,多器官功能衰竭,这种情况容易导致死亡,因此增强人体功能发挥是第一重要的。方法是给予补阳药物,例如*芪、人参、桂枝、干姜、麻*、附子、甘草、柴胡、*参、白术、防风、荆芥、细辛、山药、肉桂、升麻、羌活、徐长卿、淡豆豉、红景天等等。这里,中医经过多年的临床实践及药理研究,发现温阳补益类的植物药具有明显的类激素样作用,大多都具有一定强度的类糖皮质激素(GC)样作用,以及类雄激素样作用,类甲状腺素样作用,而且副组用远小于糖皮质激素,因此有学者提出,这类植物药可以称为“植物激素”。通过深入研究,发现这些“植物激素”可以兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴,即HPA轴,能够促进糖皮质激素分泌,增强肾上腺皮质功能,使垂体前叶的促卵泡激素和促*体生成素释放增加,或调节糖皮质激素受体,或本身即有激素样活性等作用,达到类激素样作用。这里给大家列出一些研究论文。

[]于新娟。中药对糖皮质激素受体影响的研究进展[J]。国外医学中医中药分册,,26(4):26-。

[2]严灿,徐志伟,吴丽丽等。加味四逆散抗慢性心理应激损伤的机理研究[J。广州中医药大学学报,,26(6):-。

[3]陈霞,杨世杰,陈立等。下丘脑外侧区注射人参单体皂甙Rb的抗应激作用及其机理[J]。中国药学杂志,,29(7):40-。

[4]许泼实,黑洁,孙长义。小柴胡汤单剂与糖皮质激素受体[J]。河南诊断与治疗杂志,,6(3):78-79。

[5]太田康幸。柴胡皂甙增强糖皮质激素的调节的研究[J]。国外医学中医中药分册,,0(2):。

[6]杨柳松,王浩丹,李曙光。小柴胡汤对糖皮质激素受体的调节作用[J]。中成药,(2)。

[7]杨霞,王浩丹,侯桂华等。小柴胡汤对糖皮质激素受体及其mRNA的调节作用[J]。中国病理生理杂志,,6(2):-。

目前,全球专家已形成共识,COVID-9的严重程度与病*和机体炎症反应的强度相关,如患者体内出现过度炎症反应,即“细胞因子风暴(CytokineStorm)”或称“炎症风暴”,将可能导致严重的后果甚至死亡。因此,专家建议,及早使用糖皮质激素,控制细胞因子风暴,是提高生存率的重要手段。但众所周知,使用糖皮质激素会大概率导致原有感染加重、病程延长等不良预后,并且大剂量使用糖皮质激素有导致股骨头坏死、高血糖、消化道出血等严重并发症及后遗症的风险。而温阳补益类的植物药就避免了这些严重副作用,同时又能起到显著的抑制炎症风暴的作用。[生物医学模式]如上所述,除了使用具有严重副作用的糖皮质激素类药物,没有其它更好的方法。部分专家推荐使用血液净化治疗,通过血浆置换/血浆滤过等机制,清除炎症因子,阻断“细胞因子风暴”,对于效果目前尚未见到相关报道。2、增强体液交换功能(利湿)[系统医学模式]基于全球范围的尸体解剖结果显示,COVID-9患者肺中大量的粘稠液体和肺间质水肿,严重影响了氧气到达肺泡,是导致患者死亡的重要机制之一,因此增强集体对这些粘稠液体的交换流通功能,消除黏液和肺水肿,是极端重要的治疗原则。方法是给予祛痰或祛湿药物,例如半夏、桔梗、苍术、茯苓、泽泻、白术、薏苡仁、葶苈子、佩兰、桑白皮、大腹皮等等。[生物医学模式]部分专家建议使用氨溴索盐酸盐与乙酰半胱氨酸,期望稀释黏液促进黏液排出。也有部分专家推荐尝试使用吸痰管或纤维支气管镜吸痰,以及纤维支气管镜肺灌洗等多种方法来清除呼吸道的大量黏液。这两种方式的效果目前未见相关报道。对于肾脏受损导致体液排出严重障碍的患者,可以选择连续性肾替代治疗(CRRT,ContinuousRenalReplacementTherapy),以消除全身性水肿。3、增强气体交换功能(行气)[系统医学模式]低氧血症是COVID-9的典型症状,也是导致死亡的重要机制之一。导致低氧血症的原因,主要为两个,其一为通气障碍,呼吸肌乏力(类似前面所述的肺呼吸功能减弱甚至衰竭),或者气道阻塞(类似前面所述的大量黏液覆盖肺泡);其二是换气障碍,氧气无法通过肺泡进入到毛细血管内。这里,增强气体交换功能,主要是指增强换气功能,氧气可以通过人体组织进入到血管中,血管中的二氧化碳可以通过人体组织排出体外。方法是给予行气药物,例如藿香、紫菀、柴胡、款冬花、厚朴、枳实、枳壳、陈皮、桔梗、青皮、木香、苏叶、苏子、香附、郁金、草果、豆蔻、槟榔、砂仁、莱菔子、徐长卿、香橼、佛手、薄荷、荔枝核、玫瑰花等等;[生物医学模式]没有明确的可以增强换气功能的药物,但有机械手段。对于低氧血症患者,采用鼻导管吸氧,面罩吸氧,经鼻高流量吸氧,以及无创机械通气,有创机械通气,体外膜肺氧合(ExtracorporealMembraneOxygenation,ECMO)等手段进行治疗。4、增强血液交换功能(活血)[系统医学模式]近期,海外多国学者发现,COVID病人各个器官血管中有着大量的微小血栓,认为血液循环障碍是导致COVID-9死亡的重要机制。方法是给予活血化瘀药物,例如丹参、当归、红花、桃仁、川芎、王不留行、赤芍、葛根、白茅根、牡丹皮、徐长卿等等;[生物医学模式]海外学者推荐使用低分子肝素,或者阿加曲班(ArgatrobanAnhydrous)、比伐芦定(Bivalirudin)、双嘧达莫(Dipyridamole)等药物进行治疗。5、恢复人体损伤组织(补阴)[系统医学模式]很多研究已经显示,SARS-CoV-2对全身多器官都能造成一定的组织损伤,但相比较前面的炎症风暴、肺泡大量黏液覆盖、严重低氧血症、严重高凝状态,对于组织损伤的治疗相对次要。方法是给予补阴药物,例如生地、麦冬、石斛、沙参、杏仁、知母、百合、贝母、芦根等等;[生物医学模式]没有明确的可以恢复人体组织损伤的药物,一些所谓的营养性药物,效果并不确切。6、抑制外来病原物质(袪邪)[系统医学模式]虽然感染了确切的SARS-CoV-2,但迄今为止,未能发现能够真正完全灭活SARS-CoV-2的药物。但多年研究发现,不少植物药对病*具有一般强度的广谱抑制作用,因此可以使用一定剂量的植物药进行抗病*治疗。方法是给予祛邪药物,例如大青叶、金银花、连翘、板蓝根、蒲公英、*芩、*连、贯众、虎杖、射干、大*、淡竹叶、紫花地丁、败酱草、半枝莲、芦根、桑叶、菊花、青蒿、马鞭草、夏枯草、牛蒡子、鱼腥草、瓜蒌等等;[生物医学模式]按照《新型冠状病*肺炎诊疗方案(试行第七版)》,推荐使用:α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔进行抗病*治疗。7、增强食物交换功能(通肠)[系统医学模式]众所周知,呼吸道和胃肠道具有典型的粘膜结构,都是人体与外界接触并完成物质交换的部位,因此,在某种意义上,两者之间应该存在着特定的关系。潘慧等的研究发现,慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作期,患者有68.70%伴便秘症状,使用药物缓解便秘的同时也改善了肺部症状;江志超在治疗咳嗽的时候发现,加用润肠通便的药物,其治疗时间会明显缩短;而张英谦等在重症肺炎患儿的治疗中联合使用清热化瘀散(方案中包含生大*等),降低了患儿胃肠功能障碍发生率,提高了临床疗效。相关的参考论文如下。[]潘慧,文谦,王成伟等。慢性阻塞性肺疾病急性期便秘症状发生及相关性调查。中国中医急症,,23(8):44-45。[2]江志超。基于“从肠治咳”再论“肺与大肠相表里”。中医临床研究,,0(7):-5。[3]张英谦,郝京霞,郭鹏等。依据中医“肺与大肠相表里”采用中西医结合治疗重症肺炎患儿疗效观察。中国中医急症,,26(3):-。因此,如果存在食积或便秘等肠道交换功能下降的症状,毫不犹豫提高肠道交换功能,减少代谢废物的*素影响。方法是方法是给予通肠药物,例如大*、芒硝等;[生物医学模式]迄今为止,尚未见到相关的保持肠道畅通的治疗方案及效果报道。第三部分使用系统医学制定COVID-9的组合方案经过上述的分析,那么就可以根据COVID-9的病理变化的轻重缓急,来制定相应的精准治疗方案了。这里,我们假设以一个普遍性的具有中级严重程度的案例的确诊患者,来制定治疗方案。从上述的论述,最佳的组合方案,就是根据上述的具体诊断图谱,制定出一个具有类似维度和数值的功效图谱的治疗方案。这里,根据上述的论述,我们使用上述提及的药物,事实上可以组合出无数的方案,下面,我们分别为大家展示3种示例类型,分别是生物医学方案、植物药方案和中西混合方案。一、生物医学组合方案系统医学是一种统一的医学框架,无论是对于生物医学,还是传统医学,都是可以用于指导临床实践的。第个示例适用于COVID-9轻症患者[补阳]-[利湿]-[行气]、经鼻高流量氧疗[活血]、依诺肝素钠注射液,IU/d,每日次,皮下注射,连续7天;[补阴]-[袪邪]、α-干扰素,万U,加入灭菌注射用水2ml,每日2次,雾化吸入;2、利巴韦林,mg/次,每日2次,静脉输注;[通肠]-对应的功效图谱为:上述是个常见的COVID-9的轻症患者住院治疗方案。从组方机制上来看,对最重要的前三个病理机制的治疗基本是缺失的,因此其功效图谱和目标功效图谱相差非常大。第2个示例适用于COVID-9重症患者[补阳]、甲泼尼龙,.5mg·kg,每日次,静脉输注;[利湿]、氨溴索盐酸盐,5mg/次,每日3次,静脉滴注;2、纤维支气管镜吸痰;[行气]、无创机械通气;[活血]、依诺肝素钠注射液,IU/次,每日次,皮下注射,连续7天;[补阴]-[袪邪]、α-干扰素,万U,加入灭菌注射用水2ml,每日2次雾化吸入;2、利巴韦林,mg/次,每日2次静脉输注;[通肠]-对应的功效图谱为:虽然针对最主要的病理环节都有涉及,但所用手段的效果一般,而且副作用严重,从实际临床的统计来看,抢救成功率并不高;二、植物药组合方案传统天然药物包含动物药、矿物药以及植物药三种类型。这里,动物药涉及国家稀有野生物种,且不被国外市场接受,因此在系统医学体系中,我们杜绝使用动物药;矿物药又被化学药物大体涵盖,因此在系统医学体系中基本不使用。在系统医学的体系中,我们只使用植物药。第3个示例适用于COVID-9患者[补阳]*芪50G,麻*5G,甘草5G,桂枝5G[利湿]半夏5G,苍术5G,泽泻30G,茯苓30G[行气]藿香5G,柴胡5G,厚朴5G,紫菀5G[活血]当归20G,桃仁5G,赤芍5G[补阴]杏仁5G[祛邪]金银花30G,连翘5G[通肠]大*5G对应的功效图谱为:这是一个完全按照前述对于COVID-9病理机制分析的普遍诊断图谱编写的组合方案,类似这种组合其实可以编出无数个。在分形药物学论述中,我们已经认识到,很多植物药都具有明显的数种药理效果的表达,所谓的复合功能药物,组方的时候,尽可能选择具有复合功能的药物,能够使得组方更加精简并且增效。补阳类中,选择了*芪、麻*、甘草和桂枝这4个经过药理试验证明有明确的类激素样作用的植物药,尤其是甘草,重症时甘草用量可以加大;行气类中,柴胡是个多重功能的复合药物,既有补阳作用,又有行气作用;活血类中,活血药物既有提升血液交换功能的作用,同时又有非常显著的对抗“炎症风暴”的作用;阴虚类中,选择了杏仁,因为杏仁既有补阴生津的作用,稀释肺中黏液,又有行气的作用;第4个示例适用于COVID-9患者[补阳]麻*9G,炙甘草6G,桂枝9G,细辛6G,山药2G,生姜9G[利湿]姜半夏9G,白术9G,泽泻9G,猪苓9G,茯苓5G[行气]柴胡6G,紫菀9G,款冬花9G,枳实6G,陈皮6G,藿香9G[活血]-[补阴]杏仁9G[袪邪]*芩6G,射干9G[通肠]-[其它]生石膏5-30G(先煎)对应的功效图谱为:总体上,这个方案是符合针对最重要的3个病理环节的方案,应该是能够有较好的疗效的。这个方案就是中国治疗COVID-9的神奇的特效方案,清肺排*汤,经过大规模临床验证,表现出了99.28%的治愈率。国家发布的《新型冠状病*肺炎诊疗方案(试行第七版)》中正式推荐以此为基本方案。这里,我们看到,在活血类和通肠类中,是缺失的。根据海外COVID-9的越来越多的临床证据,改善血液循环是治疗COVID-9的极其重要的手段;另外很多学者的研究已经证实,如果使用大*等保持肠道通畅,是有助于肺部疾病更快地好转的。另外,石膏的主要作用是退热作用,在感染性疾病中,发烧实际上是一种人体的防卫机制,在高体温环境下,细菌和病*的生存能力都能受到显著抑制,如果不是持续的严重高烧,建议不使用退热剂。第5个示例适用于COVID-9患者[补阳]*参5G、生甘草0G[利湿]法半夏0G[行气]柴胡20G、厚朴5G、陈皮0G、槟榔0G、草果5G[活血]芍药0G[补阴]知母0G[袪邪]*芩0G、全瓜萎0G、虎杖0G[通肠]-对应的功效图谱为:这个方案缺失了对首要的两个病理机制的治疗,因此,效果应该是不太理想的。第6个示例适用于COVID-9患者[补阳]麻*9G、甘草0G[利湿]清半夏0G、桔梗5G、茯苓20G、葶苈子5G、白术5G、苍术5G[行气]枳壳5G、陈皮0G[活血]-[补阴]杏仁0G、浙贝母5G[袪邪]鱼腥草30G、瓜蒌5G、*芩5G[通肠]生大*0G[其它]生石膏30-50G对应的功效图谱为:这个方案的编写者,对炎症风暴和低氧血症的认识应该非常不足,直接忽视了。第7个示例适用于COVID-9患者[补阳]炙麻*、红景天、甘草[利湿]-[行气]广藿香[活血]-[补阴]苦杏仁[袪邪]连翘、金银花、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草[通肠]大*[其它]石膏,薄荷脑对应的功效图谱为:这个方案的编写者,基本上对COVID-9的严重病理机制是没有了解的,如果这个组方用于重症治疗,预计死亡率不会有显著降低的。大家发现没有,使用系统医学的治疗原则去分析各种组方,是件极其有趣的事情。对于COVID-9,中国的每个省,都发布过由该省专家集体讨论过的组方,但最后让清肺排*汤统一了。为什么能让清肺排*汤统一?相信大家看了上面的分析,就清楚了。三、中西医学组合方案从生物医学传入中国后,中国医学领域就一直在开展中西医结合的研究和试验。但近百年过去了,中西医之间,一直是结而不合。在临床上,只是两种体系药物的重叠使用,从来没有基于病理机制融合使用。这里,我们根据系统医学原则,来编写一个真正融合使用的组合方案。第8个示例适用于COVID-9患者[补阳]*芪50G,麻*5G,甘草5G,桂枝5G[利湿]、氨溴索盐酸盐,5mg/次,每日3次,静脉滴注;2、半夏5G,苍术5G,泽泻30G,茯苓30G[行气]、经鼻高流量氧疗;2、柴胡20G,紫菀5G,款冬花5G,枳实5G,陈皮5G,藿香5G[活血]当归20G,桃仁5G,赤芍20G[补阴]芦根5G[袪邪]、α-干扰素,万U,加入灭菌注射用水2ml,每日2次雾化吸入;2、金银花30G,连翘5G[通肠]大*5G对应的功效图谱为:将植物药配方煎煮后服用,同时配合相配的生物医学疗法,这种基于病理机制的合用才是中西医统一的模式。总之,基于病理机制,选择在相关治疗原则上有最强治疗效果的方案,不管是植物药还是化学药,还是其它治疗方法,这种组合才是从灵*的结合,真正的中西医统一疗法。第四部分关于辨证论治根据不同组合,我们可以组合出成千上万的可以用于治疗COVID-9的有效的方案,上述我们只不过例举了其中的3类组合形式。这里,对于每个具体患者,其诊断图谱时刻会发生变化。比如,患者开始时刻的诊断图谱如下:经过几天治疗后,诊断图谱变成如下:一些病理线的严重程度较之前明显降低,这时应该根据新的诊断图谱调整治疗方案,此刻最佳方案的功效图谱应该如下:因此,需要根据上述的目标功效图谱,选择合适的药物及用量,继续进行治疗。所以,这就是针对一个具体患者的过程变化进行相应调整的个性化治疗模式,在传统医学中也称为辨证论治。实际上,个性化治疗,包含两种意思:、对于一个患者,随时根据随过程变化的诊断图谱,调整治疗方案;2、对于不同患者,随时根据实时的诊断图谱,给予相应的治疗方案;但是,上述只是个性化治疗的初级阶段,高级阶段的个性化治疗,还应该根据患者的基因特征、病理变化空间的维数等等更加高级的个体化属性,来选择更加合适的药物。这也就是当前生物医学领域的精准医疗的概念;事实上,生物医学和传统医学,都有着辨证论治的特点,而且追求的方向是一致的。

绿洲系统医学研究所著

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